Mercenarios víricos

Mercenarios víricos

A día de hoy hablar de enfermedades importantes es hablar de Alzheimer, SIDA, Parkinson… Pero sin duda alguna, la palabra que nos viene a la mente tras estas, sino antes, es cáncer. Es por esto que el desarrollo de tratamientos o nuevos paliativos lideran muchos grupos de investigación actuales.

En primer lugar tenemos que comprender que el cáncer no es una enfermedad, sino el resultado de muchas y que atacan de formas muy diferentes, pudiendo ser causado por químicos, radiación o, incluso, microorganismos El cáncer es la multiplicación descontrolada de las células de nuestro cuerpo que, de forma normal, están entrenadas para que no se dividan en exceso. Este “entrenamiento” se debe a un programa genético y a las condiciones en las que se ve envuelta la célula, por lo que depende tanto de sí, como del medio para permanecer como una célula normal, o que pierda la regulación y se vuelva formadora de tumores (oncogénica). Es esta gran variabilidad de factores lo que hace tan difícil el desarrollo de medicamentos contra el cáncer, pero poco a poco se trabaja con más éxito.

Hoy la noticia viene en español, pero con acento catalán, y es que ha sido en centros de Barcelona donde se han desarrollado una serie de virus con los que atacar células tumorales, estando más cerca de lo que se denomina la “bala mágica”, llevando el tratamiento directamente a la célula concreta afectada. ¿Qué es exactamente lo que han conseguido? Vamos a ello.

El desarrollo de las terapias virales anti-tumorales por virus destructores de tumores (oncolíticos) transgénicos no es algo que se haya inventado en Barcelona (hay varios artículos que os dejo de regalo al final de este), pero sí el método del que vamos a hablar. Como decimos, el desarrollo de virus oncolíticos como agentes de defensa contra tumores, está siendo uno de los avances más notables en los últimos tiempos. Sin embargo, muchos de ellos llevan consigo una cierta toxicidad, por lo que la especificidad de estos virus tiene que ser mejorada, lo que han conseguido nuestros compañeros.

La base del logro es la modificación de adenovirus (virus de animales con ADN de doble cadena, como nosotros) añadiéndole secuencias reguladores; los elementos de poliadenilación citoplasmática (CPE), es decir, vamos a encontrar dentro del material genético del virus unas secuencias que van a inducir que se añadan varias estructuras a los ARN mensajeros, lo que hace que estos ARN, que darán la proteína correspondiente, sean más estables. Estos CPE los vamos a encontrar regulando la expresión de los ARNm de E1A, un gen cuyas proteínas promueven que sólo se ataquen células tumorales, siendo totalmente activas en estas células, pero latentes en aquellas que son normales. Esta especificidad viene dada por la expresión de CPEBs, proteínas que se unen específicamente a los sitios CPE. Básicamente, encontramos 2 tipos de CPEBs involucrados en el tema que tratamos hoy; la CPEB1 y la CPEB4.

El mecanismo que hace posible esta especificidad es la de un “interruptor” que se basa en la actividad de estas 2 proteínas en las células tumorales: los niveles de CPEB1 (apaga en células tumorales) son muy bajos , mientras que los de CEPB4 (enciende) aumentan, haciendo los ARNm más estables, permitiendo una mayor traducción de estas proteínas. Es importante destacar que la CEPB4 es esencial para la replicación del genoma vírico, lo que hace posible que sólo en este tipo de células se puedan desarrollar virus totalmente competentes, descendiendo los daños en el hígado (toxicidad). Ya ha sido probado este método en tumores colorrectales y gliomas.

La terapia viral con estos adenovirus modificados pueden superar algunos de los obstáculos con los que se encontraban otras técnicas virales con dianas intracelulares, ya que estos tienen un control selectivo. Esto se debe a que el mecanismo viene inducido por promotores específicos de las células del tumor, lo que hace que sólo se replique el virus en estas células, estrategia que no pueden realizar otro tipo de virus.

Una estrategia alternativa para regular la replicación viral es la inhibición por microARN (moléculas de ARN que son capaces de unirse y destruir, junto a proteínas asociadas, el ARNm de un gen concreto inhibiendo la síntesis de estas proteínas) que bloquearán la acción de estos virus en células normales. Lo más interesante de esta estrategia es la gran versatilidad, ya que es útil para diferentes virus, aunque aún no se ha estandarizado correctamente su uso.

Esta nueva estrategia de modificación del tropismo (tendencia por una zona/tipo celular concreto) da un amplio campo de trabajo, tanto para el estudio de nuevos genes regulados por CPE para nuevas terapias, como para la producción de virus atenuados para vacunas.

Junto a los adenovirus, hay otros muchos virus que disminuyen su actividad en distintas situaciones, por ejemplo los reovirus en el tejido cardíaco o los coxsackievirus A21 en el músculo, siendo un interesante objeto de estudio.

En conclusión, los compañeros de los diferentes centros de investigación que han desarrollado esta técnica, han formado un nuevo paradigma en el desarrollo de virus onco-específicos, dando evidencias del buen rendimiento y baja toxicidad en la regulación dependiente de CPEBs previniendo la proliferación del virus en tejidos normales sin alterar la eficacia anti-tumoral.

Para saber más:

  • Artículo estrella

Villanueva, E., Navarro, P., Rovira-Rigau, M., Sibilio, A., Méndez, R., & Fillat, C. (2017). Translational reprogramming in tumour cells can generate oncoselectivity in viral therapies. Nature Communications, 8, 14833. https://doi.org/10.1038/ncomms14833

  • Para aprender sobre terapia viral

Cheng, X., Wang, W., Xu, Q., Harper, J., Carroll, D., Galinski, M. S., … Jin, H. (2016). Genetic Modification of Oncolytic Newcastle Disease Virus for Cancer Therapy, 90(1), 5343–5352. https://doi.org/10.1128/JVI.00136-16

Czapar, A. E., Zheng, Y. R., Riddell, I. A., Shukla, S., Awuah, S. G., Lippard, S. J., & Steinmetz, N. F. (2016). Tobacco Mosaic Virus Delivery of Phenanthriplatin for Cancer therapy. ACS Nano, 10(4), 4119–4126. https://doi.org/10.1021/acsnano.5b07360

Fukuhara, H., Ino, Y., & Todo, T. (2016). Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Science, 107(10), 1373–1379. https://doi.org/10.1111/cas.13027

Tan, K. X., Danquah, M. K., Sidhu, A., Ongkudon, C. M., & Lau, S. Y. (2017). Towards targeted cancer therapy: Aptamer or oncolytic virus? European Journal of Pharmaceutical Sciences, 96, 8–19. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2016.08.061

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